原标题:靠疫苗来对抗癌症,希望大吗?

作者:张洪涛(笔名“一节生姜”,宾夕法尼亚大学医学院研究副教授,著有《吃什么呢?舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》)

很多病都可以打疫苗预防,比如天花、麻疹,甚至流感都有。

但是癌症没有。

虽然没有癌症疫苗,但是一些疫苗还是可以用来预防某些癌症的。

比如人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗,可以用来预防因为这病毒导致的宫颈癌、生殖器癌、头颈癌等等。又比如乙肝疫苗,可以有效预防乙肝病毒的感染,减少与之相关的肝癌。

比起病毒、细菌,要把癌细胞拿来做疫苗,确实有难度,这其中的原因很复杂,但是有个科普版的简单解释,就是病毒、细菌都是异体的,而癌细胞都是自体的。面对用来消除异源体的免疫系统,癌细胞一直在套用一个口号:中国人不打中国人。

但是科学家一直没有放弃对癌症疫苗的研究,而且也在老鼠实验中取得了很多成功。

如果人是老鼠,那天下已经无癌之忧了。

可惜人类不是老鼠。

2010年,第一个治疗性癌症疫苗Provenge获得美国FDA批准,用来治疗难治性前列腺癌。Provenge虽然有疫苗的称号,却跟一般的疫苗不一样,需要使用患者自身的免疫细胞来制造,所以其实是一种自体细胞免疫疗法。

癌症疫苗Provenge的logo

因为Provenge涉及自体细胞,需要保证细胞在体外激活、扩增的过程中不会受到病毒、细菌的污染,所以这个前列腺癌疫苗的成本就有点高,一个疗程需要十万美元左右。

但要命的其实还不是价格高,是效果不怎么样。与安慰剂组相比,Provenge只能把患者的中位生存期延长4.1个月(从21.7个月延长到25.8个月)。

所以,这个疫苗尽管已被FDA批准上市,但经常处于有价无市的状态,虽然年销售额也曾达到几亿美金,但这都是每一个病人疫苗的天价撑起来的,而且远没有达到年销售40亿美金的预期。

2014年,生产这个疫苗的公司终于宣布破产,被Valeant 公司以4.95亿美金的价格收购,但三年后又被转手卖给了中国的三胞集团,价格8.2亿美金 。

这个疫苗药物卖得不好,制造疫苗的公司就被买来卖去,亮点竟然是卖公司比卖药还挣钱……

2017年7月,这对于癌症疫苗的研究来说是一个好月子,因为同一期《自然》杂志上,美国和德国的两个团队同时发表了论文,报道了针对黑色素瘤的“个性化疫苗”临床试验:两个试验的制备疫苗的方法不同,但都取得重大突破。

  • 在德国的临床试验中,治疗的13个中晚期黑色素瘤病人都是高复发的病人,在接种疫苗之前都是病情反反复复,复发以后都要接受手术切除癌变组织。在接种疫苗之后,病情复发率就大大降低了,其中8个病人在接种后1-2年的观察期内一直都没有复发,另外5个病人在接种疫苗时或接种完很快就发现病情有复发,但是其中两个病人对疫苗也产生应答,病情出现好转。所有病人中只有2例在观察期内死亡 。(1)

  • 在美国的临床试验中,总共有6个病人,其中4个癌症中期的病人接种疫苗后一直没发生什么问题,而2个晚期有转移的病人接种后发生复发,但是使用PD1抗体免疫疗法后,肿瘤也再次消失!(2)

美国研究团队由Catherine Wu教授带领

这么成功的试验,如果想要用一个词来表达,那应该是:中彩票!

为什么以前的癌症疫苗临床试验效果都不好,这次能那么轰动?关键点是这两个研究里都是用的“肿瘤新抗原”(tumor neoantigen)来做的疫苗。

关于什么是“肿瘤新抗原”,有一篇《抗癌个性化疫苗重大突破!到底是什么黑科技?》的文章,作者菠萝用一副麻将牌就讲得很清楚了。

以前选来做癌症疫苗抗原的,一般都是癌细胞表面常见的肿瘤抗原,但效果都不好;现在的思路是用癌症细胞突变出来的新的蛋白序列作为抗原,从而达到了惊艳的结果。

其实这也好理解,比如一个相亲节目,台上站有24个女嘉宾,如果流水般上来的男嘉宾都牵不走台上的任何一个女嘉宾,那应该可以考虑换一批女嘉宾了。

引起轰动的论文发表了,这些疫苗离正式用来治疗病人还有多远?

首先,这两个临床试验都属于早期的,连对照组都没有,人数也太少,需要更大规模的试验才能证明治疗效果。

从目前的结果看,虽然初步显示的效果已经很惊艳,但是有一些潜在的问题也需要解决:

因为是个性化的疫苗,需要先给病人的癌细胞基因测序,才能知道有什么样的肿瘤新抗原,所以这就有一个时间差的问题——病人不能在诊断出癌症之后就马上来一针疫苗。

目前的疫苗制备周期是三个月,对于一些病人来说,三个月可能就把病情耽误了。比如那个相亲节目,如果换一批女嘉宾需要三个月,观众就会等不起,所以要把这节目搞好,不但需要有一批备用的女嘉宾名单,还得需要很快能把这候补的女嘉宾招来。

既然是个性化疫苗,就不可能预知到底什么肿瘤新抗原会发生,没法提前打一针疫苗防止癌症发生。不仅如此,在这两个临床试验中,病人都是先切除了肿瘤组织之后才打的疫苗,如果遇到不能手术切除的肿瘤,可能效果也不行。这是因为被激活的免疫细胞和癌细胞的数量比例可以决定治疗的效果,如果癌细胞太多,免疫细胞根本忙不过来杀敌,因此只有最大程度减少肿瘤细胞的负荷才会取得最好的效果。

这两个临床研究都是在黑色素瘤病人中进行的。这绝对不是唱红打黑的需要,纯属于捡软柿子捏!

大家如果回看免疫治疗用的PD-1抗体,最初也是在黑色素瘤里取得突破。目前的研究认为,每个器官的癌细胞受到免疫系统的重视程度是不一样的,有的是免疫细胞不太搭理的沙漠地带,属于“冷免疫”,而有的则是免疫细胞比较关注的地区,属于“热免疫”。黑色素瘤就属于热免疫,免疫细胞本来就多,一旦使用PD-1抗体等解除对免疫细胞的抑制,免疫T 细胞等就可以对癌症细胞做出有效的攻击。目前这用肿瘤新抗原来做的疫苗也起到的是同样的作用,所以自然要选黑色素瘤来试手。

另外,目前的研究还认为,之所以黑色素瘤等属于“热免疫”,是因为这些肿瘤/癌症里基因突变发生的频率比较高,也正是由于这些突变导致了肿瘤新抗原,才引来了大量的免疫细胞,所以如今在癌症疫苗领域的进展,其实也是因为PD-1等癌症免疫治疗开花后结的果。其他“热免疫”肿瘤还包括:肺癌、膀胱癌等等。

既然肿瘤新抗原是这两个临床试验的核心技术,怎么样能够筛选出高效的抗原就是癌症疫苗的关键。因为肿瘤里的突变成千上万,需要利用计算机软件从中找出能被免疫细胞识别的特殊序列,但是目前的筛选分析程序还需改进。在这两个临床试验里,筛选出来的肿瘤新抗原序列,只有大约60%能够真正激活免疫细胞,幸亏每个病人同时给的都是10个抗原,否则必定是看不到那么好的效果。如果今后这筛选程序能优化,癌症疫苗就可以变得很强大,也许对于“冷免疫”的肿瘤都不是问题了。

对于癌症疫苗,大家都在“阑干掐遍等新红”!不管怎样,阑干掐遍之后,总算看到点癌症疫苗的希望,希望以后双手不用再掐阑干,用来鼓掌就行。

参考文献

1:Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003. [Epub ahead of print]

2:An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991. [Epub ahead of print]

图片来源:123RF.com.cn图库

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