原标题:守得云开见月明——再述沙利度胺

张怡堃,解放军306医院,血液科

沙利度胺(thalidomide),化学名称为α-酞胺哌啶酮(α-N-phthalidoglutamide), 1953年首先在瑞士合成。1956年在德国上市,因其镇静、催眠及镇吐作用被广泛用于镇静、改善睡眠和预防妊娠恶心、呕吐。20世纪60年代初,由于导致上万例的海豹胎而退出市场。近年来由于沙利度胺具有重要的抗炎、免疫调节及抗血管生成作用,又重新受到重视并广泛用多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的治疗。那么为什么该药如此饱受争议,还需从其发展历史来看。

一、反应停事件-海豹胎畸形

1953年,瑞士一家名为Ciba的药厂首次合成了一种名为“反应停”的药物,因未发现其确定的临床疗效,便停止了对此药的研发。1954年,西德药厂格兰泰集团(Chemie Grünenthal)却在药理研究中发现,沙利度胺对中枢神经系统能起到奇特的镇静催眠作用,遂将这种药当作治疗孕妇过度妊娠反应的特效药来开发。1960年,欧洲医生们开始发现本地区畸形婴儿的出生率明显上升,畸形的婴儿主要表现为四肢畸形、腭裂、盲聋或者内脏畸形。1961年,澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的Macbride 发现3例海豹样肢体畸形的患儿与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。同年,联邦德国汉堡大学从事遗传病研究的Lenz博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向Chemie Gruenenthal公司提出警告,表示反应停可能具有致畸胎性。此后人们陆续发现了1万~1.2万例与反应停有关的婴儿畸形病例,其中近4000名患儿在一岁内夭折。因严重的致畸作用,反应停在1961年11月底撤出联邦德国市场,并随后陆续从爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本的市场中撤出。1961年全世界市场召回及禁止上市,当时全世界约有15000名左右婴儿已经受害。

值得庆幸的是,在美国,由于FDA评审员凯尔西在审查“反应停”的安全性资料中发现,在动物试验中反应停表现出一定的致畸性(猴子在怀孕的第23~31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷),要求生产企业提供进一步研究的数据,并拒绝将“反应停”引入美国市场。由于她的认真负责,阻止了“反应停”进入美国市场,避免了成千上万的畸形婴儿在美国出生,因此成了美国的英雄。为表彰她,肯尼迪总统于1962年8月2日授予她“总统勋章”,从此FDA声望大振。

二、反应停的重生

1965年,以色列皮肤科医生Jacob Sheskin发表了第一篇有关反应停能有效治疗麻风结节性红斑的论文。该医生在尝试将反应停当作安眠药来治疗6例患有伴长期失眠的麻风性皮肤结节红斑患者时,意外发现反应停可以有效减少发热、盗汗,改善麻风结节性红斑患者的皮损。

1995年,美国的两家制药公司在联合研究反应停治疗多型性成胶质细胞瘤的研究中发现,反应停具有抗血管生成作用,而丰富的血液供应是肿瘤细胞在体内存活的必备条件。因此,科学家们又推测反应停对某些肿瘤也有治疗作用可能就是缘于其抗血管生成作用。

经过34年的慎重研究之后,1998年,美国FDA批准Celgene公司生产的沙利度胺胶囊(Thalomid)作为用于治疗麻风性结节性红斑(ENL)的药物在美国上市。美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。

2006年5月,美国FDA又批准Celgene公司生产的沙利度胺胶囊用于治疗多发性骨髓瘤(MM)。国内只有常州制药厂有限公司生产沙利度胺原料药和片剂,适应症为皮肤病治疗,用于控制瘤型麻风反应症。

三、反应停的现代应用

现代研究发现,反应停(沙利度胺)具有免疫调节、抗炎和抗血管生成作用,其主要作用机制包括:① 调节细胞因子分泌;② 抗血管生成;③ 抗肿瘤;④ 调节淋巴细胞增殖、活化;⑤ 抑制核因子NF-B的激活等。

“反应停”还具有免疫抑制作用,可以用于骨髓移植,抑制排斥反应。目前,已广泛应用于麻风病结节性红斑、Behcet 病的口腔溃疡、HIV 相关性消瘦和口腔溃疡、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、多发性骨髓瘤和其他类型的肿瘤的治疗。现在“反应停”在美国的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。曾经饱受诟病的药物终于得到正确的评价和认可。

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