原标题:HPV亚型病毒载量与子宫颈癌发病的关系

吴瑞芳教授谈:HPV亚型病毒载量与子宫颈癌发病的关系——多重荧光PCR的HPV标准化定量技术(硕世HPV检测)的应用研究

【编者按】HPV载量的测定研究在本世纪初就已经开始,但由于HPV定量检测的标准化问题,导致学术界对HPV病毒载量与宫颈病变程度的关系一直存在争议。在第三届CSCCP暨第十四届全国子宫颈癌前病变及子宫颈肿瘤热点研讨会上,北京大学深圳医院吴瑞芳教授为大家讲解了《HPV亚型病毒载量与子宫颈癌发病的关系》,吴瑞芳教授结合HPV标准化定量技术(硕世)在北京大学深圳医院开展的临床研究,揭示了HPV定量检测标准化后,HPV病毒载量与宫颈病变程度呈现了直接的相关性,并提出HPV病毒载量有望成为HPV初筛后二次分流的指标。中国妇产科在线根据其讲课内容进行了整理,供大家学习参考。

专家简介

北京大学教授、主任医师,北大博士生导师。系国家级有突出贡献的中青年专家,吴阶平医学研究奖获得者。现任北京大学深圳医院妇产科主任、国家子宫颈癌早诊早治示范基地主任、深圳市女性重大疾病早期诊断重点试验室主任。

HPV感染与宫颈癌的发生密切相关,HPV亚型不同,其致癌性不同。HPV病毒载量与宫颈病变关系的研究结果不一致:一部分学者研究认为宫颈病变严重程度越重,HPV载量越高;另一部分学者研究认为HPV载量与宫颈病变程度不相关。由于宫颈病变与HPV载量存在争议,国内外HPV检测避免病毒量的概念,强调整合状态、癌基因mRNA表达、癌蛋白、HPV亚型等。

HPV病毒感染后,在体内呈整合状态、游离状态及混合状态。Kulmala等研究62例宫颈活组织检查标本中HPV病毒整合状态:CINⅠ/Ⅱ——纯游离状态病毒DNA 的标本 28.6%,混合状态 71.4%,纯整合状态的病毒DNA为 0; CIN Ⅲ——纯游离状态的病毒DNA标本占 7.7%, 混合状态 84. 6%,纯整合状态的病毒DNA 7.7%;SCC——纯游离状态的病毒DNA为 0,混合状态的病毒DNA 33.3%,纯整合状态的病毒DNA 66.7%。Cricca等研究166例HPV16感染的宫颈细胞学标本 HPV病毒整合状态与病毒载量关系密切: LSIL 72例, HSIL 94例,结果:CINⅠ游离状态的病毒DNA 72.2%,游离和整合混合态病毒DNA 27.8%,纯整合状态的病毒DNA为0;CINⅡ/Ⅲ——混合状态病毒DNA 73.5%;子宫颈鳞癌纯整合状态的病毒DNA 81.8%,纯游离状态病毒DNA为0。同时检测病毒载量, CINⅡ/Ⅲ有较高的病毒载量,其游离DNA载量也高于CINⅠ。结论:高病毒载量增加病毒DNA整合入宿主基因组的几率。

HPV载量的相关临床研究

HPV病毒整合状态和病毒载量与病变转归研究: Monnier Benoit等检测38例HPV16病毒载量, 随访18个月,发生CINⅡ/Ⅲ 13例,无病变且HPV阴转 25例。入组时平均病毒载量:阴转组:63拷贝/103细胞,病变组:299拷贝/103细胞,病变组病毒载量明显高于阴转组。随访过程中病毒载量变化:阴转组,随访过程中HPV16 DNA载量不断降低;病变组,CINⅡ/Ⅲ的发生发展与HPV16高病毒载量有密切联系。结论:病毒载量增加使整合态病毒几率增加,促进病变的进展。

宫颈脱落细胞HCⅡ HPV半定量检测: 按检测HR-HPV病毒的RLU/CO值划分为:低载量,1~<10;中载量,≥10~<100; 高载量,≥100。人群筛查HPV病毒载量结果显示:不同级别病变的病毒载量不同(P<0.05),低载量HPV感染所占的比例随宫颈病变级别升高而逐渐降低,高载量HPV感染所占的比例随宫颈病变级别升高而逐渐升高。HR-HPV载量分析:同一级别宫颈病变,HPV载量越高,患病的危险度越高;不同级别宫颈病变,HPV载量越高,患高级别病变的危险度越高。

国内学者关于HPV病毒载量与宫颈病变程度的研究: 对18186例宫颈细胞进行HC2 HPV DNA检测,分析高危型HPV载量与宫颈病变的关系、病毒的高中低载量与宫颈病理关系,结果显示:病毒载量与宫颈病变级别、CIN2+患病率高度相关;高中度病毒载量是CIN2、CIN3和子宫颈癌的主要危险因素;35岁以上女性致病风险更大。

有关HPV病毒感染与宫颈病变关系的多篇文献综述研究结论显示:高危HPV感染50%~90%在两年内被机体清除, HPV感染平均排毒时间8~14个月;10%~20%HPV感染持续两年或以上,30岁以上持续感染增加,持续性感染与机体免疫功能有关。通常,HPV感染后8~10年进展为癌,少数快速进展1~2年。HPV病毒感染与宫颈病变的关系,和是否排毒、HPV感染持续时间、病毒亚型与整合态相关,和病毒载量是否相关,并没有一致的意见。认为HPV病毒载量与宫颈病变严重程度不相关的观点为:HPV不整合、不转录成mRNA,病毒载量再大也不致癌。分析原因为:宫颈病变重,异型鳞状上皮细胞分化差、成熟度低,细胞凋亡坏死,继而HPV病毒丢失,病毒载量随之降低——产生少;CIN的细胞更易脱落,病毒随之被排出体外——排出多;随病变加重整合态病毒增加,整合DNA检测值低,而整合态HPV持续感染病变更易进展——检不出;病变进展由多因素作用:宿主自身免疫状态、HPV易感性环境因素,如长期口服避孕药、多次分娩 、吸烟,合并Ⅱ型单疱病毒、HIV、沙眼衣原体感染及使用免疫抑制剂等。